肺癌靶向治疗出现耐药双突变后，是否可以进行免疫联合化疗

　　肺癌中最常见的驱动突变基因是EGFR，目前有多款疗效不错的靶向药物用于治疗。不过，患者如果存在EGFR基因突变，连续使用EGFR第一代和第三代靶向药物，可能会出现EGFR基因的T790M和C797S耐药突变，对于这种比较棘手的双突变类型，目前尚无批准的药物进行治疗。

　　对于存在EGFR基因突变的患者，一般不推荐使用PD-1免疫检查点抑制剂。但如果靶向药物耐药了，在无药可用的情况下，是否可以进行免疫联合化疗呢？我们来看下文中的案例。

　　信迪利单抗联合化疗逆转靶向药耐药

　　一名28岁无吸烟史的年轻女性，2015年10月18日出现了头痛、心力衰竭、恶心等症状。胸部CT检查结果表明右肺有一个肿块，纵膈淋巴结肿大，同时还发现有骨转移，脑部核磁发现有脑转移病灶，肿瘤标志物CEA也异常升高。经过支气管镜活检证实为肺腺癌，临床分期为四期。

　　基因检测结果表明患者存在EGFR基因19外显子缺失突变，这是一个敏感突变，能够使用靶向药进行治疗。

　　2015年11月，一线治疗使用第一代靶向药物埃克替尼，同时进行全脑放疗。9个月之后，肿瘤的原发病灶发生了进展，于是进行了粒子植入放疗。

　　2017年3月，原发肿瘤病灶继续增大。一线埃克替尼治疗带来了17个月的无进展生存期。通过血液样本的基因检测发现存在EGFR基因的T790M突变，因此开始使用第三代靶向药物奥希替尼，一个月以后病情缓解。但是奥希替尼治疗18个月之后也出现了病情进展，原发灶和脑部病灶都出现了进展。血液样本基因检测发现存在EGFR基因的T790M和C797S顺势构型突变，肿瘤突变负荷TMB较低。

　　由于患者及家属拒绝化疗，因此使用安罗替尼进行三线治疗，获得了10个月的无进展生存期。

　　2019年3月，患者开始使用PD-1抑制剂信迪利单抗联合铂类双药化疗，获得了部分缓解，在最后一次随访过程中，患者的病情稳定了5个月以上，没有出现相关的不良事件。

　　卡瑞利珠单抗联合化疗克服靶向药物耐药

　　一名无吸烟史的66岁男性因胸闷、咳血、背痛而入院，CT影像学检查发现有肺部肿瘤病灶，肿瘤转移至双肺、肝脏、肾上腺、纵膈淋巴结和骨骼。病理活检证实为中度分化腺癌，基因检测发现有EGFR基因的19号外显子缺失突变。

　　与上面的案例相似，这名患者一线也使用了埃克替尼，获得了15个月的无进展生存期。后来CEA升高，肿瘤病灶变大，血液样本检查出T790M突变，使用第三代靶向药物奥希替尼，病情无进展达14个月。

　　再次进行的基因检测证实了有T790M和C797S的顺势构型突变，但是肿瘤突变负荷TMB较低，PD-L1表达为阴性。在没有其他治疗办法的情形下，患者还是选择了PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合铂类治疗，效果非常不错，获得了8个月的无进展生存期。

　　后来患者四线治疗选择了卡瑞利珠单抗联合贝伐单抗、多西他赛。五线治疗则是选择了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合安罗替尼，也实现了4个月的病情无进展。

　　启示

　　一般来说，EGFR基因的T790M和C797S顺势构型突变是很棘手的，此时患者不能再选择使用靶向药物，而是主要以其他的治疗来缓解靶向药物的耐药压力。

　　通过上面的两个案例我们可以看出免疫治疗联合化疗在克服T790M和C797S顺势构型突变上所发挥的作用，这是很值得我们参考的。即使缓解时间不长，但有可能会带给患者再次启用靶向药物的机会，从而实现长期生存。

　　目前癌度有不少临床试验是关于免疫联合化疗的治疗策略，有需要的患者可以关注癌度公众号或者App，咨询工作人员详细了解。